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Bases farmacologicas del tratamiento del paludismo y consideraciones generales para su control

Resumen: El paludismo, tambien denominado malaria, representa actualmente la enfermedad tropical mas importante en todo el mundo. Se considera una enfermedad reemergente, y han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores. En consecuencia las recurrencias ciclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de paises en vias de desarrollo con evidentes danos economicos y afectacion laboral. Palabras claves: Paludismo, farmacos antipaludicos, epidemiologia.(V)

Publicación enviada por Dra. Ariana Fernández García y Otras Autoras




 


Resumen

El paludismo, también denominado malaria, representa actualmente la enfermedad tropical más importante en todo el mundo. Se considera una enfermedad reemergente, y han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores. En consecuencia las recurrencias cíclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países en vías de desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral.

Este trabajo consiste en una revisión bibliográfica donde se describen las características farmacológicas de los fármacos antipalúdiscos y algunas consideraciones generales, con la finalidad de que constituya un material de consulta para los profesionales de la salud. Se mencionan los agentes etiológicos, epidemiología, resistencia  a los fármacos antipalúdicos, clasificación y mecanismo de acción de los mismos, tratamiento del Paludismo, farmacología de los medicamentos e interacciones farmacológicas.

A pesar de que a Cuba en 1973 la Organización Mundial de la Salud otorgó el certificado que acredita la erradicación del paludismo  y a partir de esa fecha todos los reportes de casos son importados, nuestros profesionales también deben estar preparados para controlar y tratar el Paludismo.

Palabras claves: Paludismo, fármacos antipalúdicos,  epidemiología.

Índice

Introducción

Desarrollo

1.      Agentes etiológicos

2.      Epidemiología.

3.      Resistencia a los fármacos antipalúdicos.

4.      Clasificación de los fármacos antipalúdicos.

5.      Mecanismo de acción de las drogas antipalúdicas

6.      Tratamiento del Paludismo.

7.      Drogas antipalúdicas.

8.      Interacciones farmacológicas.

Bibliografía.

Introducción

El paludismo representa actualmente la enfermedad tropical más importante con alrededor de 300 millones de personas infectadas y 3,5 millones de muertes anuales en todo el mundo.  Según la Organización Mundial de la Salud (1993) el 90% de los casos de malaria ocurren en el África tropical. El resto se encuentra fundamentalmente en la India, Brazil, Srilanka, Afganistán, Tailandia, Vietnam y Colombia. La especie predominante en el continente americano es Plasmodium vivax seguido de Plasmodium falciparum.

Se considera una enfermedad reemergente, que está presente en más de 90 países, fundamentalmente en áreas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen: resistencia a los insecticidas por parte del mosquito hembra del género Anófeles; inestabilidad social resultante de movimientos y exposiciones de personas no inmunes a áreas donde la malaria es endémica; fallas en el desarrollo de vacunas efectivas contra esta enfermedad y la rápida diseminación de resistencia a las drogas antimaláricas, fundamentalmente cloroquina lo cual ha necesitado del uso de drogas más caras y tóxicas y con largos periodos de tratamiento. En consecuencia las recurrencias cíclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países en vías de desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral.

Los esfuerzos para el control de la malaria incluyen la acción de vacunas efectivas, la erradicación de los vectores específicos y el desarrollo de nuevas drogas. Pero la búsqueda de vacunas ha presentado grandes dificultades y no se vislumbra aún para un futuro cercano alguna que muestre alentadores resultados. Los esfuerzos para el control de los Anófeles han sido limitados, a pesar del uso de insecticidas potentes porque ha aparecido con bastante frecuencia el fenómeno de la resistencia a ellos por parte del vector y la tasa de infección continúa en ascenso. También con mayor insistencia se manifiestan incremento de la resistencia de los parásitos de la malaria a las drogas existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la búsqueda de nuevos blancos de acción y nuevas drogas antimaláricas, como única alternativa para frenar el acelerado decursar de esta grave infección.

Desarrollo

Agentes etiológicos

Los parásitos causantes de la malaria son esporozoarios del orden Eucoccida, familia Plasmodiidae, genero Plasmodium. Diferentes especies parasitan al hombre y a diversos animales. Las dos especies principales de Plasmodium que afectan al hombre son P. vivax y P. falciparum. Existen otras dos especies, de importancia regional, que son P. malariae y P. ovale.

El parásito más letal es P. falciparum porque  puede invadir eritrocitos de cualquier edad y en consecuencias producir parasitemias que incluyen a más del 20% de los eritrocitos circulantes. Por el contrario P. vivax y P. ovale sólo invaden eritrocitos jóvenes y P. malariae sólo invade eritrocitos adultos, lo cual limita la parasitemia.

Ciclo de vida:

 Existen dos ciclos diferentes, uno que se desarrolla en el mosquito, en el cual hay reproducción sexual  (ciclo esporogónico) y otro que se efectúa en el hombre, con reproducción asexual (ciclo esquizogónico). En esta parasitosis, el mosquito es un hospedero definitivo y el hombre un hospedero intermediario.

Reproducción sexual  (ciclo esporogónico): se efectúa en las hembras de los mosquitos del género Anofeles que se infectan al ingerir sangre de una persona que tenga los parásitos sexualmente diferenciados en machos y hembras, llamados respectivamente microgametocitos y macrogametocitos. Estas formas sexuadas entran al estómago del mosquito y maduran. Ocurre la fusión de sus cromatinas para conformar el huevo o zigote, este se transforma en una célula alargada y móvil, la cual penetra la pared del estómago del mosquito y se coloca entre las capas epiteliar y muscular, allí crece y se transforma en ooquiste; en su interior ocurre la división del núcleo y el citoplasma, para constituir gran cantidad de elementos filamentosos llamados esporozoitos y se diseminan por el cuerpo del mosquito, pero se colocan de preferencia en las glándulas salivales, donde permanecen hasta ser inoculados al hombre durante una nueva picadura. La duración del ciclo en el mosquito varía entre 7 y 14 días, según la especie de Plasmodium.

Reproducción asexual  (ciclo esquizogónico): el ciclo en el hombre comienza con la penetración intracapilar de los esporozoitos a través de la piel, que rápidamente pasan a la circulación, donde permanecen alrededor de 30 min., antes de invadir los hepatocitos. Existen dos etapas en esta reproducción, la pre-eritrocítica y la eritrocítica.

·        Etapa pre-eritrocítica: se inicia con la penetración de los esporozoitos a los hepatocitos. Dentro de cada hepatocito parasitado se forma el esquizonte tisular primario; después de 6 a 12 días sufre ruptura y libera miles de merozoitos tisulares los cuales van a la circulación para invadir los eritrocitos. En P. vivax y ovale, algunas formas tisulares se desarrollan muy lentamente en el hígado y pueden permanecer latentes por varios meses, por lo cual se han llamado hipnozoitos. Cuando estos salen tardíamente a la circulación producen las recaídas. Esto no sucede con P. falciparum y malariae. El número de merozoitos en el esquizonte pre-eritrocitico, se ha calculado así: P. malariae-2.000, P. vivax-10.000, P. ovale-15.000 y P. falciparum-30.000.

·        Etapa eritrocítica: los merozoitos procedentes de esquizontes tisulares invaden los eritrocitos, en donde desarrollan inicialmente formas anilladas, denominados  trofozoitos. El esquizonte maduro al romper el eritrocito libera un número de merozoitos, de acuerdo a la especie de plasmodium. La liberación de merozoitos ocurre cada 48 horas en P. vivax, P. falciparum y P. ovale y cada 72 horas en P. Malariae. Cada una de estas formas del parásito invaden un nuevo eritrocito y da comienzo a otro ciclo eritrocitico. Algunos merozoitos al parecer, tienen una determinación genética para constituir los elementos masculinos y femeninos, o sea los gametocitos, que circulan como formas infectantes para los mosquitos y no producen sintomatología en el hombre. Estos gametocitos no llevan a reactivación de la infección humana y si no son ingeridos por los mosquitos, desaparecen espontáneamente de la sangre.

Epidemiología

Para la transmisión de la malaria se deben tener en cuenta los denominados factores epidemiologícos primarios y secundarios.

  1. Primarios: son aquellos indispensables para la transmisión de la enfermedad, como:

·        Hombre o fuente de infección: en condiciones naturales se considera al hombre enfermo como el foco de infección, únicamente cuando lleva en su sangre los gametocitos o formas sexuadas del parásito, con cierta densidad numérica y proporción similar de ambos sexos, para que se produzca la infección de los mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de gametocitos.

·        Vector: hembra de ciertas especies de mosquito del genero Anófeles.

·        Hombre susceptible o receptor: la susceptibilidad a la infección malarica es variable de  acuerdo a ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores genéticos, edad (los niños son más susceptibles), ocupación y características socioeconómicas, como migraciones o desplazamientos de grupos humanos hacia zonas endémicas, localización y tipo de construcción de la vivienda, entre otros.

  1. Secundarios: son aquellos que ayudan a la transmisión de la enfermedad, entre los que se encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura, las lluvias y la humedad atmosférica. Generalmente las zonas tropicales con bajas alturas sobre el nivel del mar, reúnen todos esos factores.

Modo de transmisión

El mecanismo de transmisión, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos vectores, pero también por otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculación directa de sangre con parásitos a través de la placenta, por transfusión sanguínea, accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de órganos. En estos casos sólo aparece el ciclo eritrocítico, sin existir invasión previa al hígado.

Control de la malaria 

Se hace a 3 niveles diferentes:

·        A nivel del hombre enfermo: el tratamiento antimalárico oportuno es indispensable para evitar que actúe como fuente de infección para los mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para evitar que sea picado por los vectores, fundamentalmente en zonas endémicas.

·        A nivel del vector: aquí existen mayores posibilidades de control, se pueden orientar de 4 maneras:

1.      Ordenamiento del medio ambiente: rellenos de charcas, desecación de pantanos y drenaje de aguas estancadas, modificación de viviendas, depósito de agua de consumo, uso de mallas protectoras en las puertas y ventanas de habitaciones, protección personal o de la vivienda, cambios en los hábitos y costumbres mediante la educación sanitaria y la participación de la comunidad.

2.      Control biológico: uso de peces larvívoros (Gambusia y Poecilia), bacterias (Bacillus, como el Thurigiensis y el Sphaericus), hongos (género Lagynidiun), parásitos (nematodos, Romanomermis culicivorax), insectos larvívoros (familias odonata y hemíptera)

3.      Barreras biológicas: la presencia de animales domésticos cercanos a las viviendas, por ejemplo ganado.

4.      Control químico: utilización de insecticidas en las paredes de las habitaciones (base de los programas de control o erradicación de la malaria), por ejemplo: organoclorados (elección), organofosforados, carbamatos, piretroides sintéticos.

·        A nivel del receptor: como aspecto importante se necesita que los fármacos no sustituyan las medidas sencillas y baratas para evitar el paludismo. Debe hacerse la protección de las personas expuestas a la infección malarica, principalmente cuando viven o viajan a zonas endémicas, esto es especialmente importante en recién llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para evitar las picaduras de mosquitos son: uso de repelentes cutáneos, que se deben aplicar al atardecer o en la noche que son los lapsos de mayor actividad de estos insectos; utilizar ropas oscuras de mangas largas, uso de mosquiteros individuales, impregnación de los toldillos con ciertos insecticidas como deltametrina; aplicación de drogas antimaláricas con fines profilácticos.

  Resistencia a los Fármacos Antipalúdicos

Existe resistencia cuando el parásito sobrevive a concentraciones de la droga que previamente lo eliminaba o prevenía su multiplicación. Esta resistencia es relativa cuando el parásito muere a concentraciones muy altas que son intolerables para el hospedero y es absoluta cuando el parásito con concentraciones muy altas no muere.

Actualmente se plantea que utilizando cloroquina más antagonistas del calcio o antidepresivos tricíclicos, se logra revertir la resistencia, al actuar sobre la membrana de los hematíes, inhibiendo la bomba de P-glicoproteinas.

La combinación  atovacuna-proguanil se considera una de las pocas excepciones que existen en el amplio espectro de tratamiento de la malaria, que no han provocado aún resistencia. Esta combinación tiene una alta efectividad en el tratamiento de la malaria, incluyendo los casos multi-droga resistentes a P. falciparum y constituye una indicación aprobada en más de 25 países, siendo también de gran utilidad para la profilaxis. Para sujetos que viven en áreas endémicas de malaria, se requiere la administración de dosis curativas para el tratamiento:1000mg de atovacuona y 400 mg de proguanil una vez al día por 3 días, con una reducción apropiada de la dosis en niños con peso menor o igual a 40 Kg. El período de quimioprofilaxis debe ser 10 a 12 semanas.

Zonas de resistencia

La resistencia a la cloroquina es fundamentalmente del P. falciparum aunque también se han reportado casos con P. vivax.. Las zonas de resistencia son: Sur América, centro y oriente de Africa, Sur de Asia, India, Indochina, Papua Nueva Guinea. Se ha visto resistencia de esta especie también al fansidar, proguanil, pirimetamina, quinina y mefloquina en Tailandia e Indonesia.

La resistencia del P. vivax se ha observado en el sureste de Asia y sur de América. En estas zonas se ha reportado resistencia de esta especie a la primaquina, pirimetamina y sulfas fundamentalmente y en menor medida a la cloroquina.

No se ha observado resistencia del P. ovale y P. malariae a la cloroquina y otras 4-aminoquinoleinas.

Se ha documentado resistencia al fansidar o sospechado en pacientes de zonas del sureste asiático (diseminado en Tailandia, Birmania y Cambodia), la cuenca del Amazonas en Sudamérica y en África por debajo del Sahara. 

Se ha visto en la mayor parte de las zonas endémicas, sin saber con exactitud el grado y distribución de la resistencia, este fenómeno para el caso del proguanil y la pirimetamina administrados solos o en común.

En raras ocasiones, las cepas en el sureste asiático han mostrado una menor sensibilidad a la quinina o a la mefloquina. En las zonas resistentes cloroquina-mefloquina, la doxiciclina sola es la quimioterapia supresiva.  No está establecida una alternativa a la doxiciclina en estas áreas, aunque la combinación atovacuona y proguanil hidrachoride parece una buena opción.

Hay comprobada sensibilidad del P. falciparum a la cloroquina en las siguientes áreas: Centro América y oeste del Canal de Panamá, Haití, Norte de Argentina, República Dominicana, Egipto, Iraq, Siria y Arabia Saudita.

Existen lugares en los que nunca se ha reportado Malaria, donde no hay Anópheles, como son: Islas Marshall, Islas Hawai, Islas Galápagos, Islas Marquesas, Nueva Zelanda, Nueva Caledonia.

Clasificación de los fármacos antipalúdicos

Los antipalúdicos se dividen en dependencia de la etapa del parásito que atacan y el fin clínico correspondiente.

·         Esquizonticidas Tisulares utilizados en la profilaxis causal:

Son fármacos que actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en un mes o menos inician la etapa eritrocítica de la infección. Evitan la maduración de los esquizontes hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo: cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P. f alciparum.

·        Esquizonticidas Tisulares utilizados para evitar recaídas:

Los fármacos actúan en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas hísticas primarias. Las formas hísticas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial. La primaquina es el fármaco prototipo reservado para evitar recaídas.

·        Esquizonticidas hemáticos utilizados en la curación clínica y la supresión:

Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Los medicamentos en cuestión pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemáticos de acción rápida, incluyen los clásicos alcaloides antipalúdicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemáticos menos eficaces y de acción más lenta, está la pirimetamina, cloroguanida y  antibióticos antipalúdicos, estos preparados más a menudo se utilizan junto con equivalentes de acción más rápida.

·        Gametocidas:

Actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum.

Los antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas.

·        Esporonticidas:

Evitan o inhiben la formación de oocistos y esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipalúdicos no se utilizan en seres humanos para este fin.

Las drogas antimálaricas también se dividen en los siguientes grupos químicos:

·        Hidroximetilquinoleínas: quinina, mefloquina (alcaloides de la chinchona)

·        Acridinas: quinacrina, mepacrina, floxacrina.

·        4-aminoquinoleinas: cloroquina, anodiaquina, hidroxicloroquina

·        8-aminoquinoleinas: primaquina.

·        Diaminopirimidinas: pirimetamina, trimetoprim.

·        Diguanidas: cloroguanida, clorproguanil, cicloguanil, proguanil.

·        Hidroximetilfenantrenos: halofantrina.

·        Sesquiterpenolactonas: artemisina, artemeter, artesunato sodico.

·        Antibióticos: tetraciclina, doxiciclina, nimociclina, clindamicina, sulfadoxina y sulfadiazina.

·        Nuevos medicamentos: atovacuona, hidroxipiperaquina, dabequina y menoctona.

Mecanismo de acción de las drogas antipalúdicas

causa inhibición selectiva en el parásito y no en el hospedero porqué actúan sobre enzimas únicas del parásito o enzimas que se encuentran tanto en el hospedero como en el parásito, pero que son indispensables para este ultimo, y otros fármacos impiden funciones bioquímicas comunes, pero con diferentes propiedades farmacológicas:

·         Modifican alguna función bioquímica: son los inhibidores de la síntesis del ácido desoxiribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Existen semejanzas en sus estructuras químicas esenciales y actúan inhibiendo la incorporación del fosfato en los ácidos ADN y ARN sobre los parásitos en su fase de crecimiento. Se incluyen fármacos como: quinina, mefloquina, quinacrina, mepacrina, floxacrina, cloroquina, amodiaquina, albendazol.

·         Modifican  la actividad de las enzimas: están los fármacos inhibidores de la dihidro-folato reductasa del ácido fólico indispensable en el parásito para la formación del ácido fólico que es esencial en la síntesis de las bases de ácidos nucleicos, como: pirimetamina, trimetoprim, cloroguanida, clorproguanil, cicloguanil, proguanil.  También existen fármacos que interfieren en la síntesis de ciertas enzimas indispensables para la vida del parásito, como son la 6-fosfofructoquinasa y la citocromo-c-reductasa, como: quinina, mefloquina, quinacrina, cloroquina, amodiaquina.

Tratamiento del Paludismo

·        Preventivo: cuando las personas se trasladan de áreas endémicas a áreas no endémicas, utilizando esquizonticidas hemáticos como cloroquina, de acción rápida o fansidar, de acción lenta.  Se empieza 2 semanas antes de irse y se mantiene por 2 años en ese país, bisemanal.

·        Supresivo: Es quitarle los síntomas al paciente, no curarlo porque vive en un área endémica y se volverá a infectar muy rápidamente; esto se hace solamente con esquizonticidas hemáticos.

·        Radical (profiláctico y curativo): Paciente que viene de un área endémica a un área no endémica. Aquí si hay que utilizar la combinación de esquizonticidas de acción hemática y tisular.

Profiláctico: a las personas que viajan a zonas donde no hay resistencia a la cloroquina, se les indica cloroquina o hidroxicloroquina y a las personas que viajan a donde zonas donde hay resistencia a la cloroquina se recomienda la mefloquina o doxiciclina.

Curativo:  para implantar el tratamiento hay que tener en cuenta si el paludismo es causado por P. falciparum no complicado y resistente, P. falciparum no complicado no resistente, P. falciparum complicado y resistente, P. vivax, ovale y malariae, teniendo en cuenta también si hay resistencia a la cloroquina. Los posibles tratamientos son:

P. falciparum no complicado y resistente:

1.      sulfato de quinina más fansidar (sulfadoxina más pirimetamina)

2.      quinina más tetraciclina ó clindamicina o doxiciclina.

3.      quinina más pirimetamina más sulfadiacina.

4.      fansidar más mefloquina ó anodiaquina.

5.      cloroquina.

6.      halofantrina.

7.      mefloquina.

P. falciparum no complicado no resistente

  1. quinina.
  2. cloroquina.
  3. quinidina

P. falciparum complicado y resistente

  1. quinina.
  2. quinidina
  3. artesunato
  4. artemether.

P. vivax, ovale y malariae

  1. cloroquina más primaquina.
  2. mefloquina ó holofantina más primaquina.

Drogas Antipalúdicas

ARTEMISINA

Este compuesto tiene utilidad en el tratamiento de la Malaria severa causada por P. Falciparum, especialmente para las cepas resistentes a la cloroquina.

En muchos países asiáticos y africanos (pero no en Estados Unidos) está autorizado el uso de los compuestos relacionados con la artemisina, como el artemeter y el arteéter. Son esquizonticidas en sangre de corta duración, que actúan más rápidamente que la quinina frente a P. falciparum y necesitan varios días de uso repetido, preferiblemente combinados con una dosis de mefloquina para impedir la recrudescencia. De particular relevancia pediátrica son los preparados de artemisina en supositorio.

Este compuesto tiene poca solubilidad en agua y en grasas. Para mejorar la solubilidad se han sintetizado varios compuestos, de los cuales los más estudiados farmacologicamente y toxicologicamente son el éter metílico o artemeter, que se administra en solución oleosa por vía intramuscular y el derivado hemisuccinato que es el artesunato de sodio, el cual es hidrosoluble.

Con el artemeter se han encontrado pocas reacciones secundarias y cuando se presentan son poco intensas como fiebre y reticulopenia transitoria, también se ha informado que ocasionalmente puede haber aumento ligero de las transaminasas. Los derivados de la artemisina se pueden administrar en el segundo y tercer trimestre del embarazo. No se recomienda en el primer trimestre.

CLOROQUINA

Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica), es un esquisonticidas hemáticos de acción rápida. Actúan contra las formas eritrociticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. Poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae. Evita o inhibe la formación de oocistos y esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados,  pero no se utilizan en seres humanos para este fin. Utilizada para tratar la amebiasis hepática.

La cloroquina a dosis apropiadas es un fármaco seguro. Las reacciones adversas comprenden hipotensión, vasodilatación, supresión de la función miocárdica, anormalidades electrocardiográficas y al final, paro cardiaco. Las dosis que exceden de 5 g por vía parenteral suelen ser letales. El tratamiento inmediato basado en ventilación mecánica, adrenalina y diazepam pueden salvar la vida.

Las dosis orales de cloroquina contra un ataque palúdico pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales, cefaleas leves transitorias, alteraciones visuales y urticaria. La administración duradera de dosis supresoras a veces causan efectos adversos como cefalea, visión borrosa, diplopia, erupciones cutáneas liquenoides, disminuye el color del cabello, ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Todas las complicaciones anteriores suelen ser leves y desaparecen poco después de interrumpir el fármaco.

Las dosis diarias altas (> 250 mg) ocasionan ototoxicidad y retinopatía irreversible. Esta ultima quizá depende de la acumulación del fármaco en tejidos con abundante melanina.

En niños y lactantes se han registrado muertes y por ello se aconseja no superar la dosis de 5 mg. Puede precipitar un ataque agudo de Soriasis. Si aparecen alteraciones hematológicas el tratamiento debe ser suspendido. No usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amantamiento debe suspenderse. Contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la cloroquina, pacientes con patologías oftalmológicas  y  en hepatopatias.

CLOROGUANIDA (PROGUANIL)

Actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en un mes o menos inician la etapa eritrocitica de la infección. Evitan la maduración de los esquizontes hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico. Utilizado en la profilaxis causal por P. Falciparum.

Suprime el ataque agudo de paludismo por P. vivax pero dado que no ataca las formas exoeritrociticas de dicho plasmodio, poco después de interrumpir el uso del fármaco suele surgir formas eritrociticas.

La cloroguanida, a dosis profiláctica de 200 a 300 mg/día, ocasiona pocos efectos adversos excepto náuseas y diarreas ocasionales. Dosis grandes (1 g al día ó más) pueden causar vómito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y aparición transitoria de células epiteliares y cilindros en la orina. Después de una sobre dosis grande accidental o deliberada (15 g inclusive), se logra recuperación completa. La cloroguanida se considera inocua para administrar a embarazadas.

DIAMINOPIRIDINAS

Incluye la pirimetamina (DARAPRIM), combinación antifolato (FANSIDAR) de pirimetamina y sulfadoxina, que es una sulfonamida de larga acción. Inhibe una vía metabólica esencial de la síntesis de ácido fólico del protozoario (antifolatos).

Las dosis de pirimetamina sola como antipalúdico ocasionan poca toxicidad salvo en casos infrecuentes de erupciones cutáneas y depresión hematopoyetica. Las cantidades excesivas generan una anemia megaloblástica similar a la de la deficiencia de ácido fólico, que involuciona fácilmente al interrumpir el uso del fármaco o con la administración de ácido folínico. La pirimetamina a dosis muy altas es teratogénica en animales, pero no hay pruebas de que tenga dicha propiedad tóxica en seres humanos.

Las sulfonamidas son las que generan la toxicidad que surge con la administración conjunta de estos antifolatos. La combinación pirimetamina-sulfadoxina (FANSIDAR) no se recomienda como profilaxis antipalúdica porque 1:5000 ó 1:8000 personas presentan reacción cutánea graves y a veces mortales, como eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johson y necrolisis epidérmica tóxica. Esta combinación también a ocasionado reacciones del tipo de la enfermedad del suero como urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. La pirimetamina-sulfadoxina está contraindicada en personas con reacciones previas a sulfonamidas, mujeres que amamantan y lactantes menores de dos meses de edad.

HALOFANTRINA 

Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Es un esquisonticida hemático de acción rápida. Actúa contra las fases eritrociticas asexuadas de cepas de P. falciparum sensibles a cloroquina, resistentes al mismo fármaco y a múltiples medicamentos.

No se distribuye para uso parenteral de modo sistemático por su poca hidrosolubilidad; esta propiedad también explica la absorción lenta e irregular a dosis superiores a 500 mg después de ingerido el producto.

La holofantrina es tolerada de manera satisfactoria. Puede aparecer nauseas, vomito, dolor abdominal, diarreas, prurito y erupciones. Administrada a valores terapéuticos prolonga el intervalo QT por un mecanismo dependiente de la concentración. Las dosis altas o la mayor biodisponibilidad pueden causar arritmias ventriculares e incluso la muerte. Los resultados de estudios en animales recomiendan no utilizarla en embarazadas o mujeres que lactan. Esta contraindicada en niños menores de un año. Se ha visto con su administración muerte súbita. No se recomienda darlo en enfermos con arritmias cardiacas.

MEFLOQUINA

Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Es un esquisonticida hemático de acción rápida. Actualmente se recomienda para usar sola o de manera exclusiva en la profilaxis y quimioterapia del paludismo resistente a cloroquina y a múltiples compuestos. Muy eficaz como esquizonticida.

Fármaco bien tolerado. Se advierte a menudo reacciones adversas como nauseas, vomito tardío, dolor abdominal, diarreas, disforia y mareos que muestran con frecuencia relación con la dosis y que desaparecen de modo espontáneo y a veces es difícil diferenciarlas del cuadro clínico del paludismo.

Los signos de Toxicidad en sistema nervioso central (S.N.C.) se observan en casi la mitad de las personas que reciben el fármaco: mareos, ataxia, cefalea, alteraciones de la función motora o en el nivel de conciencia, perturbaciones visuales y auditivas, desaparecen espontáneamente y suelen ser leves.

Son infrecuentes las reacciones neuropsiquiatricas intensas como desorientación, convulsiones, encefalopatía, diversas manifestaciones neuróticas y psicóticas, suelen ser reversibles una vez que se interrumpe el uso del fármaco y con tratamiento sintomático.

Teratogénica en animales a dosis altas, evitar su uso en la embarazada. No administrar a niños menores de 2 años o 15 Kg. En pacientes que operan maquinarias o conducen vehículos, no se aconseja llevar a cabo estas tareas hasta 3 semanas después de haber recibido la ultima dosis del fármaco. Contraindicado en psicópatas, epilepsia, desequilibrios neuropsiquiatrricos, enfermedades que cursan con convulsiones, insuficiencia hepática o renal severa, pacientes con cardiopatías  o arritmias de conducción.

PRIMAQUINA

Actúa en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas histicas primarias. Las formas histicas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial, posee gran utilidad clínica para la cura radical del paludismo recidivante. Actúan contra las formas eritrociticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. Poseen actividad gametocida contra P. vivax, P.ovale y P. malariae, tiene actividad especialmente potente contra P. Falciparum,  rara vez se utiliza en seres humanos solo por sus acciones gametocidas.

Es bastante innocua a dosis terapéutica usuales. Dosis mayores causan a veces molestias epigástricas y abdominales leves o moderadas en algunos sujetos, las cuales suelen desaparecer si se ingiere el fármaco con los alimentos.

Es menos comunes la anemia leve, la cianosis (methemoglobinemia) y la leucositosis. Complicaciones infrecuentes del tratamiento son granulocitopenia y agranulocitosis y casi siempre son causadas por dosis excesivas, la hipertensión arterial (HTA), las arritmias y síntomas atribuibles al sistema nervioso central (S.N.C.)

En los individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, defecto ligado al cromosoma x y que se presenta en personas de raza negra, se puede presentar fundamentalmente hemólisis intravascular aguda. Puede tener también efecto sobre la medula ósea y causar leucopenia, anemia y cianosis por metahemoglobunemia. En casos severos es necesario poner transfusión de sangre.

La primaquina no se debe administrar en embarazadas y en niños menores de 4 años por el riesgo de hemólisis. Tampoco cuando hay riesgo de granulocitopenia, incluyendo artritis reumatoidea y lupus eritematoso y en general cuando existan daños hematológicos. 

QUININA

Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Es un esquisonticida hemático de acción rápida. También actúan contra las formas eritrociticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. Poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae. Desarrolla efecto hipotérmico en sujetos  febriles con producción de termólisis, perdida de calor al actuar sobre el centro termorregulador.

Si se administra repetidamente a dosis terapéuticas completas surge un "conjunto" característico de síntomas que dependen de la dosis llamado cinconismo. En la forma leve, hay zumbidos de oídos, cefalalgia, nauseas y perturbaciones visuales. Si sé continua el uso del medicamento o después de administrar dosis únicas grandes pueden surgir manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y dérmicas.

Incluso a dosis terapéuticas pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia profunda por sus efectos estimulantes potente en las células pancreáticas Beta, complicación que puede ser grave.

Las expresiones usuales de la hipersensibilidad a la quinina son hiperemia, prurito y erupciones cutáneas, fiebre, molestias gástricas, disnea, zumbido en los oídos y perturbaciones visuales; la forma más comunes la hiperemia extrema de la piel, acompañada de prurito intenso y generalizado. Con menor frecuencia surgen hemoglobinemia y asma por quinina.

La quinina puede ocasionar hemólisis leve, en ocasiones sobre todo en sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Suspender si aparece cualquier evidencia de hipersensibilidad. El amantamiento se suspende si la madre debe recibirla. Atraviesa la barrera placentaria y ocasiona daños al feto. No usar en mujeres embarazadas, es teratogénica y puede causar aborto.

Contraindicada en el hipersensibilidad, paciente con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, pacientes con neuritis óptica o tinitus.  Dosis de 2 a 8 gramos puede causar la muerte.

FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS EN LA QUIMIOTERAPIA ANTIPALÚDICA

Las sulfonamidas son esquizonticidas eritrociticos de acción lenta y son más activos contra P. falciparum que contra P. vivax. Se usan junto con la pirimetamina para mejorar su acción contra parásitos palúdicos.

Las tetraciclinas son particularmente útiles en al terapéutica de un ataque palúdico agudo por cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos, que también muestran resistencia parcial a la quinina. Su actividad relativamente lenta hace que sea indispensable la administración concomitante de quinina en el control rápido de la parasitemia. Algunas tetraciclinas parecen ser equivalentes, pero por lo regular se recomienda administrar tetraciclina o doxiciclina. Ante los efectos adversos que las tetraciclinas tienen en huesos y dientes, no deben administrarse en embarazadas ni a niños menores de ocho años de edad. Las reacciones de fotosensibilidad o infecciones sobreañadidas fármacoinducidas pueden obligar a interrumpir el tratamiento o la profilaxis con dichos compuestos.

Interacciones farmacológicas

Mencionamos algunas de las interacciones de las drogas antipalúdicas:

Quinina:

·         Los antiácidos incrementan de la absorción de la quinina y de la toxicidad.

·         Aumenta el efecto de anticuagulantes orales con riesgo de hemorragia.

  • El ácido fólico reduce el efecto de la quinina.
  • La neostigmina causa reversión del efecto farmacológico de la quinina.
  • Administrar con precaución  la nitroglicerina por la hipotensión postural. 
Pirimetamina

·        Puede aumentar los efectos leucopenicos y trombocitopenicos de los Depresores de médula.

·        Con antagonistas de los folatos existe la posibilidad de anemia megaloblastica.

Mefloquina

·        La administración de betebloqueadores, antagonistas calcicos, digitalicos, antidepresivos, quininina y quinidina se pueden desencadenar alteraciones cardiovasculares graves.

·        Puede reducir los niveles sericos del ácido valproico.

A pesar de que a Cuba en 1973 la OMS otorgó el certificado que acredita la erradicación del paludismo  y a partir de esa fecha todos los reportes de casos son importados, nuestros profesionales deben estar preparados para controlar y tratar el Paludismo.  Los pequeños brotes que han existido están relacionados con la presencia de personal extranjero, pero el peligro de reintroducción de la enfermedad es alto si tomamos en cuenta la situación de América latina y el Caribe, así como África y Asia lugares donde en estos momentos la situación es critica y con los cuales mantenemos relaciones comerciales e intercambio económico importante.

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Datos de los autores

1.     Dra. Ariana Fernández García. Especialista de Primer Grado en Farmacología. Asistente. Facultad de Ciencias Medicas Julio Trigo López.

2.      Dra. Alina Izquierdo Cirer. Especialista de Primer Grado en Microbiología. Instructor. Facultad Tecnología de la Salud.

3.     Dra. Tamara Vilches Juanes. Especialista de Primer Grado en Farmacología. Asistente. Facultad Tecnología de la Salud.

Dirección:

Facultad de Ciencias Medicas Julio Trigo Lopez. Calzada de Bejucal, Km 71/2. Arroyo Naranjo. C. Habana. Cuba.

E-mail: ariana.fdez@infomed.sld.cu




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